狂牛病的病原是一種非細菌非病毒，目前無法歸屬為任何傳統分類的病原及項目，該病原為不具核酸的 Prion 蛋白質（簡稱 PrP）。事實上 PrP 有兩種異構物，其中正常的 PrP 存在於所有脊椎動物的細胞內，稱為細胞型（cellular）PrP，簡稱為 PrPc，在海綿狀腦病的腦部組織中所發現的變異型 PrP 因為類似搔癢症（Scrapie）所見的 PrP，則簡寫為 PrPsc。PrPsc 對熱、紫外線、輻射照射及消毒劑均有很強的抵抗力，以一般常用的物理、化學方法並無法破壞 PrPsc。病原多凝集於腦脊髓組織、內臟及骨髓等處。